Silvio Garattini

Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri’
Via Eritrea, 62 - 20157 Milano -

La sperimentazione sull’uomo è qui intesa nella sua accezione più comune e più frequente e cioè quella che riguarda i farmaci nuovi o vecchi per specifiche indicazioni terapeutiche. In questi ultimi decenni sono stati fatti molti progressi rispetto al periodo in cui bastavano tre ricette di medici per saggiare un nuovo farmaco nell’uomo. Una componente di questo progresso riguarda certamente la "necessità" di passare attraverso un percorso ben definito e purtroppo spesso calpestato anche nel nostro Paese come, ad esempio, nel caso Di Bella. Il percorso implica l’obbligo di acquisire un insieme di informazioni - ottenibili attraverso la sperimentazione pre-clinica in vitro e sugli animali d’esperimento - che giustifichino la utilità di studiare nell’uomo il nuovo farmaco (o la nuova preparazione di un farmaco noto, o una associazione di farmaci, o una nuova indicazione terapeutica, ecc.). Gli studi pre-clinici ci debbono permettere di stabilire un razionale per quanto attiene ai possibili benefici terapeutici ed una rassicurazione per quanto riguarda la sicurezza (tollerabilità) del nuovo trattamento. Senza questi presupposti è difficile poter accedere ad una sperimentazione nell’uomo. Se invece tali presupposti esistono, la sperimentazione clinica può aver luogo. Dal punto di vista formale essa si sviluppa in 4 fasi. La prima fase è condotta sui soggetti volontari sani in cui per la prima volta si saggia la tollerabilità del farmaco a dosi crescenti e si verificano la cinetica ed il metabolismo del farmaco nonché gli eventuali effetti biochimici che possono costituire una verifica dei parametri di attività determinate negli animali d’esperimento. La fase 1 è condotta in soggetti ammalati quando i farmaci abbiano tossicità giustificate dal fine terapeutico, come ad esempio negli ammalati di tumore.

La fase 2 ha come finalità quella di accertare una indicazione preliminare di efficacia terapeutica per l’indicazione a cui si rivolge il nuovo trattamento.

La fase 3 è la fase della sperimentazione clinica più delicata e decisiva perché deve dimostrare la efficacia terapeutica in confronto ad un gruppo di controllo concomitante, che riceverà un placebo oppure il miglior trattamento disponibile per la indicazione terapeutica in studio.

La fase 4 rappresenta infine una ricerca allargata condotta in condizioni più vicine alla realtà clinica tendente ad accertare soprattutto il profilo agli effetti tossici più rari che possono essere svelati solo da studi condotti su grandi numeri di pazienti.

Un’altra componente del "progresso" citato all’inizio è la obbligatorietà di sottoporre ciascuna fase della sperimentazione clinica al giudizio di un Comitato Etico che, in sostanza, ha il compito di approvare (magari con modifiche) o di rigettare il protocollo che descrive presupposti e modalità della sperimentazione. Il Comitato Etico è composto da più membri, in parte "laici" ed in parte "specialisti", che non devono avere alcun interesse materiale o ideologico nella sperimentazione sottoposta al loro giudizio.

L’importanza del Comitato Etico è straordinariamente aumentata in rapporto ai nuovi decreti ministeriali che permettono di iniziare una sperimentazione clinica (ad eccezione della fase 1 soggetta ad un controllo dell’Istituto Superiore di Sanità) su semplice notifica al Ministero della Sanità, purché un Comitato Etico abbia approvato il protocollo.

I compiti del Comitato Etico sono molteplici e non sempre di facile definizione. Potrebbero essere sintetizzati in modo pragmatico dicendo che il Comitato Etico deve sostanzialmente proteggere l’interesse dell’ammalato in contrapposizione con gli interessi, non solo economici, di chi propone le sperimentazione.

Per realizzare questo compito è necessaria una notevole competenza accompagnata da altrettanto spirito critico, doti che sono difficilmente immaginabili nel significativo numero di Comitati Etici che verranno creati nel nostro Paese. Queste doti sono tanto più necessarie considerando che i protocolli proposti dalle industrie sono il frutto di un lavoro molto sofisticato svolto da gruppi di specialisti a livello internazionale.

Il primo requisito etico di una sperimentazione è quello di essere in grado di rispondere al quesito che viene posto in modo non equivoco. In altre parole una sperimentazione che sulla base del suo protocollo lasci dubbi sulla possibilità di accertare quale sia il potenziale valore di un farmaco è intrinsecamente non etica, perché espone gruppi di pazienti a potenziali rischi senza che questa esposizione possa dare risultati utili (anche un dato negativo può essere utile) ai pazienti reclutati nella sperimentazione ed a quelli molto più numerosi che riceveranno successivamente il farmaco. Bisogna infatti ricordare che sulla base di una sperimentazione i pazienti di 15 paesi europei possono essere trattati, senza ulteriori controlli nazionali, con il farmaco approvato in sede europea dall’EMEA (European Medicines Evaluation Agency).

Nell’attività del Comitato Etico esistono aspetti che possiamo definire di routine ed altri che verranno indicati come problematici, aspetti in cui può essere utile avviare una riflessione.

Fra gli aspetti di routine vale la pena di ricordare alcune parole chiave che devono essere discusse dal Comitato Etico in modo dettagliato.

1. I controlli. La valutazione dell’efficacia di un farmaco non è mai possibile in senso assoluto. Qualche clinico ritiene che si possa far riferimento al gruppo di pazienti di un’epoca precedente all’introduzione di un farmaco, i cosiddetti "controlli storici"; ma come si possono paragonare risultati ottenuti in tempi differenti, considerando i cambiamenti che possono essere avvenuti nel frattempo, nel modo con cui si diagnostica una malattia o nell’evoluzione di una malattia in rapporto all’introduzione di nuove conoscenze relative alle abitudini di vita o ad altri tipi di interventi terapeutici? I controlli devono essere contemporanei, perché l’efficacia di un farmaco si stabilisce osservando cosa succede negli individui "trattati" rispetto ai "non trattati" con il farmaco. Senza un gruppo di controllo è impossibile fare valutazioni statistiche e quindi stabilire se il trattamento ha determinato veramente dei benefici per il paziente.

2. Il placebo. Il placebo è una sostanza inerte (ad esempio lattosio) che viene somministrata fondamentalmente per evitare problemi di suggestione e soprattutto l’effetto - spesso positivo - che si determina nel paziente a causa dell’atteggiamento "amico" del medico che cerca di migliorare una malattia attraverso la somministrazione di un farmaco accompagnato dalla descrizione del suo effetto e delle sue proprietà. Spesso si rimane sorpresi osservando l’efficacia del placebo; in realtà, non c’è niente di magico, perché il placebo rivela molte volte solo l’andamento spontaneo di una malattia, che per fortuna evolve frequentemente in senso favorevole. Il placebo può non essere necessario e anzi non deve essere utilizzato per ragioni etiche, quando esista per una determinata malattia un farmaco che abbia già dimostrato di essere efficace; in questo caso il paragone deve essere fatto fra il farmaco già disponibile e il nuovo di cui si vogliono conoscere le proprietà. Ad esempio, non è più possibile oggi studiare un nuovo farmaco fibrinolitico in confronto con un placebo nel trattamento dell’infarto miocardico, dato che il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto) ha stabilito con ragionevole certezza l’efficacia della streptochinasi nel ridurre la mortalità intraospedaliera. Il farmaco di riferimento deve essere impiegato nelle condizioni in cui abbia manifestato effetti ottimali. Dosi, tempi di somministrazione, via di somministrazione sono aspetti da valutare criticamente per evitare di avvantaggiare, anche inconsciamente, il nuovo farmaco.

3. Il doppio cieco. Si tratta di un termine che definisce una tecnica rivelatasi molto importante in farmacologia clinica. Il placebo o il farmaco di riferimento e il nuovo farmaco devono essere studiati in modo tale da non poter essere riconosciuti (si utilizzerà a questo scopo un codice invece del nome del farmaco) né dal medico né dal paziente (appunto la doppia cecità). Ciò allo scopo di evitare che il paziente o il medico vengano - pur inconsciamente - influenzati nella loro valutazione degli effetti. Il codice deve essere "aperto" solo alla fine dell’esperimento, in modo da non influenzare il giudizio. Molte ricerche hanno dimostrato che l’impiego del "doppio cieco" può spesso modificare l’impressione ricavata in condizioni non controllate. Non sempre tuttavia è possibile usare questa tecnica.

4. La randomizzazione. In sostanza, i pazienti vengono assegnati a caso al gruppo del placebo o del farmaco di riferimento e al gruppo del farmaco in studio. Ciò è necessario per evitare che il medico, seppure inconsciamente, faccia una scelta, in base alla gravità della malattia o altro criterio, dei pazienti da assegnare ai vari gruppi, rendendo quindi non comparabili i gruppi in studio. Questa tecnica assicura una "giustizia" distributiva che opera in modo che tutti i pazienti abbiano a priori gli stessi vantaggi e rischi rispetto ai trattamenti in questione.

5. La numerosità dei gruppi. E’ noto anche a chi abbia elementari conoscenze di statistica che la possibilità di valutare una differenza fra due trattamenti diventa più precisa quanto più aumenta la numerosità dei gruppi. Uno studio sottodimensionato espone sempre lo sperimentatore e i pazienti a due possibili rischi: (a) quello di vedere un vantaggio che in realtà non c’è, cioè di attribuire al nuovo farmaco un beneficio che invece appare solo per caso; (b) e quello - viceversa - di non vedere un vantaggio che in realtà c’è, cioè di attribuire a inefficacia del farmaco ciò che invece è frutto di una inadeguata potenza dello studio. Quando si valuta un protocollo di ricerca è perciò sempre importante considerare il numero dei soggetti su cui si baseranno le conclusioni. I gruppi a bassa numerosità sono spesso impiegati per "non vedere" una differenza; è, ad esempio, il caso della valutazione dei farmaci antidepressivi, in cui il nuovo farmaco è studiato rispetto a un farmaco già noto. Quanto più bassa è la numerosità del gruppo tanto più è probabile che le eventuali differenze fra i due trattamenti non siano statisticamente significative: ciò permette, ovviamente, di affermare in modo non corretto, che il nuovo farmaco è potente quanto il precedente. E’ così che si moltiplicano sul mercato farmaci "me too" appartenenti cioè alla stessa categoria terapeutica. In uno studio ben organizzato si deve invece stabilire a priori quale debba essere la numerosità dei gruppi, sapendo anche quale sia la "potenza" dello studio (cioè la differenza minima che si può svelare come statisticamente significativa).

6. Parametri di efficacia. Nella valutazione di un farmaco è fondamentale stabilire i criteri attraverso cui si giudica se il risultato è positivo o negativo. Molte valutazioni (strumentali, biochimiche, comportamentali ecc.) stanno sempre alla base del giudizio riguardante l’attività del farmaco. Tuttavia è in definitiva fondamentale impiegare parametri che permettano di stabilire quale beneficio possa derivare al paziente dall’uso di un determinato farmaco. Da un punto di vista generale si può dire che il beneficio è rappresentato da una migliore qualità di vita o da una maggiore durata di vita; tutte le altre valutazioni possono essere importanti, ma non determinanti per stabilire l’efficacia terapeutica. Va anche sottolineato che il beneficio deve essere sempre confrontato con gli effetti tossici che l’uso di ogni farmaco comporta; devono essere considerati come sospetti i protocolli che non si preoccupano di inserire una adeguata descrizione delle metodologie attraverso cui determinare gli effetti tossici del farmaco in studio. Infatti analoga cura deve essere posta nel valutare benefici e rischi, in modo da poter discutere sui rapporti intercorrenti fra questi due termini.

7. La valutazione statistica. La competenza statistica deve essere presente fin dalla pianificazione dello studio, evitando di farla intervenire solo quando l’esperimento è completato. Il protocollo che descrive come condurre l’esperimento deve riflettere questa preoccupazione. Si può dire in sintesi che non esiste significatività terapeutica senza significatività statistica, mentre non è sempre vero il contrario: una significatività statistica non rappresenta necessariamente una significatività terapeutica!

8. L’espressione dei risultati. Senza voler entrare nel dettaglio tecnico è importante che la ricerca venga condotta in modo da poter esprimere i risultati in modo comprensibile e significativo dal punto di vista clinico. L’uso della semplice percentuale può essere fuorviante. Si deve invero far riferimento non solo al rischio relativo (RR) e alla riduzione del rischio relativo (RRR), ma anche alla riduzione del rischio assoluto (ARR) e agli intervalli di confidenza (IC) di queste stime ed al numero di pazienti da trattare per evitare un evento (NNT). Ad esempio si ha una percezione diversa del valore di un farmaco se si afferma che diminuisce la mortalità del 30% oppure se si dice che si devono trattare 997 ammalati inutilmente per un anno perché tre abbiano un beneficio. Eppure questi modi di presentare i risultati possono essere ambedue veritieri.

Fra gli aspetti più problematici vogliamo ricordarne tre.

1. Dopo la scoperta di un nuovo farmaco, ad esempio la prima statina ipocolesterolemizzante (simvastatina), il primo ACE inibitore (captopril), il primo antidepressivo (impramina), il primo antinfiammatorio non steroideo (aspirina), il primo inibitore dei recettori per l’angiotensina II (losartan) ecc., seguono in generale, a seconda delle dimensioni del mercato, molti altri farmaci analoghi. In qualche caso si hanno piccoli vantaggi (ad esempio una somministrazione al giorno invece di due o tre); ma nella stragrande maggioranza dei casi i vantaggi sono impercettibili, tanto è vero che nessun medico può decidere su base razionale ad esempio con quale fra i 18 ACE inibitori esistenti sul mercato, iniziare un trattamento antiipertensivo. La scelta è di solito fatta su base emotiva, per impressione personale e soprattutto per l’intensità del battage pubblicitario. Nel linguaggio anglosassone questi farmaci - quasi copia - vengono identificati con il nome di "me-too" (farmaci anch’io) ad indicare l’intenzione da parte del produttore di ottenere una fetta di mercato. Ecco il problema etico: è lecita una sperimentazione quando già a priori, sulla base della documentazione esistente, si può stabilire che il nuovo prodotto ha scarsissime probabilità di essere differente dal capostipite e/o dai suoi analoghi? Si oppone che, data la differente struttura chimica, il nuovo analogo potrebbe essere meno tossico o comunque con un profilo di tossicità diverso dal prodotto di confronto; se questo fosse il caso il protocollo dovrebbe rispecchiare la possibilità di verificare le differenze postulate. Una delle possibili ragioni per giustificare questo tipo di sperimentazioni potrebbe essere la dichiarazione che il prodotto analogo, nel caso in cui risultasse equivalente al farmaco di riferimento, verrà venduto ad un prezzo più basso. In assenza di specifiche ragioni la sperimentazione dei "me-too" pone certamente problemi etici. Per quale ragione si devono esporre degli ammalati ad un "nuovo" trattamento in assenza di un prevedibile beneficio per i soggetti della sperimentazione o per la collettività?

2. In questi ultimi anni si è sviluppata la tendenza a condurre studi in cui - sempre per farmaci analoghi ad altri già in commercio - si postula una superiorità, di solito ingiustificata dai dati disponibili, per realizzare studi con un basso numero di pazienti. Il risultato di questi studi permette di stabilire una equivalenza, ma con limiti di incertezza tali da non poter escludere che il farmaco studiato possa essere meno attivo o più tossico del farmaco di riferimento. Un esempio può meglio chiarire il problema che viene posto in discussione. E’ tolto dall’area dei farmaci "salva vita", i fibrinolitici che hanno dimostrato la capacità di diminuire la mortalità nei pazienti con infarto miocardico. Dalla metà degli anni ‘80 una serie di studi clinici randomizzati di alta numerosità (20-40.000 pazienti) ha dimostrato l’efficacia della terapia trombolitica nel diminuire la mortalità dell’infarto acuto del miocardio. La importanza del beneficio ottenibile ha alimentato la ricerca di nuovi trombolitici; tuttavia, l’incertezza di ottenere ulteriori benefici rispetto ai farmaci di riferimento (streptokinasi e tPA) ha suggerito di studiare i nuovi farmaci con trial di equivalenza anziché di superiorità. Il risultato di questi studi rimane equivoco, perché non permette di collocare l’efficacia dei nuovi farmaci (ad esempio, reteplase e saruplase) nel contesto del trattamento corrente con trombolitici. Infatti, gli studi di equivalenza producono dati poco precisi, proprio perché utilizzano bassi numeri di pazienti (3-6.000 rispetto ai già citati 20-40.000 per gli studi di superiorità). Ciò significa che, dati gli ampi indici di confidenza il trattamento - ad esempio - con reteplase può salvare sette vite in più, ma anche sette in meno per ogni mille trattati rispetto al tPA. Analogamente con il reteplase è possibile avere un eccesso di 13 pazienti con ictus per 1000 trattati rispetto alla streptochinasi. E’ ovviamente difficile accettare questa "equivalenza" che si basa sull’incertezza e che non permette perciò di determinare il rischio o il beneficio per i pazienti rispetto al trattamento corrente. Ricordiamo che in questo caso ci si riferisce a parametri "forti" come la morte o l’ictus. Il fatto che questi studi siano stati approvati da comitati etici pone il problema della necessità di sviluppare spirito critico nella valutazione dei protocolli. Questi dati pongono inoltre seri dubbi sull’eticità della randomizzazione, quando si può stabilire a priori che lo studio non produrrà risposte certe.

3. Poiché i farmaci diventano sempre più potenti, risulta difficile in certe aree dimostrare la superiorità dei nuovi, se non utilizzando numeri di pazienti difficilmente gestibili in una sperimentazione. Se studiamo ad esempio una malattia che abbia il 5 per mille di mortalità, per dimostrare che un nuovo farmaco è migliore del precedente occorreranno parecchie decine di migliaia di pazienti. Per ovviare alla necessità di condurre "mega trials" si è pensato di mettere insieme più parametri di valutazione (end-point). Ad esempio, in pazienti con arteriosclerosi invece di valutare solo la mortalità si può fare un "pool" in cui la mortalità venga sommata all’infarto miocardico e all’ictus. Aumentando il numero di eventi è ovviamente possibile diminuire la numerosità dei gruppi sperimentali.
Anche questa modalità di studio pone problemi etici, perché rischia di ottenere alla fine informazioni distorte o addirittura devianti, che possono essere penalizzanti per i pazienti (e per il Servizio Sanitario Nazionale), quando vengano poi enfatizzate dalla propaganda farmaceutica. Un esempio chiarirà il problema. Ha suscitato recentemente grande interesse uno studio che ha documentato come il clopidogrel, un farmaco antiaggregante piastrinico, sia superiore all’aspirina nel prevenire eventi morbosi connessi all’arteriosclerosi. In questo studio si è impiegato un end-point composito come quello precedentemente citato e il clopidogrel è risultato superiore all’aspirina (n. di pazienti 9553 e 9546 nei due gruppi rispettivamente; eventi 939 vs 1021; p=0.043) Se la conclusione non è discutibile, una più attenta analisi dei risultati mostra che esistono forti dubbi sul fatto che la comparsa di infarto del miocardio sia migliorato dal trattamento con clopidogrel, mentre sembra che l’aspirina sia meno attiva del clopidogrel nel gruppo dei pazienti con arteriopatie periferiche. Il condizionale è d’obbligo, perché tali sottogruppi di pazienti a rischio non sono sufficientemente numerosi da fornire informazioni statisticamente accettabili e quindi clinicamente utili. Inoltre se gli end-point si aggregano in modo diverso la significatività statistica della presunta differenza di efficacia tra clopidogrel e aspirina si perde. Questo accade, ad esempio, se si considerano tra le misure di efficacia anche le amputazioni degli arti, un end-point rilevante sul piano clinico per una popolazione a elevato rischio cardiovascolare come quella inclusa nello studio, che comprende un sottogruppo con arteriopatie periferiche. Sono chiare a tutti le conseguenze di questo e di altri studi che aggregano pazienti ed end-points eterogenei: il rischio di trattare tutti i pazienti con il farmaco considerato più attivo, ma che probabilmente non è tale per una parte degli ammalati oggetto del trattamento.

L’insieme di queste considerazioni dimostra il ruolo fondamentale del Comitato Etico nell’assicurare che i pazienti vengono sottoposti alla sperimentazione solo quando esista la fondata convinzione che i benefici siano superiori ai rischi. Per ottenere questo obiettivo occorre più spirito critico che deve essere il frutto di una maggior cultura scientifica. Formare ed aggiornare i Comitati Etici è un compito che spetta al Servizio Sanitario Nazionale. Ne sarà capace?