TEST GENETICI PER LA PREDISPOSIZIONE AL CANCRO

INDICAZIONI DELLA SOCIETÀ AMERICANA DI ONCOLOGIA CLINICA: TEST GENETICI PER LA PREDISPOSIZIONE AL CANCRO

La Società Americana di Oncologia (ASCO), un’associazione nazionale medica che rappresenta 10.000 medici specialisti in oncologia, impegnati nella cura dei pazienti e nella ricerca clinica, sottolinea la necessità per gli oncologi di riconoscere il ruolo delle alterazioni genetiche ereditate nello sviluppo delle neoplasie. La possibilità, scoperta di recente e ancora in via di sviluppo, di identificare sottogruppi di individui ad alto rischio di ereditare il cancro, valorizza il ruolo della prevenzione e della diagnosi precoce delle neoplasie. Inoltre presenta i potenziali rischi medici, psicologici e personali che devono essere affrontati nel contesto del consenso informato per i test genetici. ASCO crede fermamente che qualsiasi medico che consigli una valutazione genetica dovrebbe essere consapevole e in grado di comunicare quali sono i limiti ed i benefici delle attuali procedure di valutazione e delle diverse possibilità di prevenzione e di cura che sono disponibili per i pazienti e le loro famiglie.

Lo stato dell’arte delle conoscenze relative ai test genetici sulla predisposizione del cancro, continua ad evolversi rapidamente. In seguito alla localizzazione di geni associati a due comuni sindromi del cancro ereditario, il National Advisory Council for Human Genome Research (1) e la American Society of Human Genetics (2) hanno rilasciato alcune dichiarazioni suggerendo che l’utilizzo clinico di queste informazioni debba essere limitato all’ambito della ricerca. Dopo il 1994, cioè da quando queste dichiarazioni furono pubblicate, sono stati individuati alcuni geni che hanno una predisposizione ereditaria ad alcuni tumori maligni comuni negli adulti, compresi quelli del seno, dell’ovaio, del colon e degli organi endocrini. I primi studi hanno documentato le mutazioni più comuni di questi geni ed hanno identificato gruppi di persone che potrebbero trarre un beneficio clinico dal counseling e dalle valutazioni pre-sintomatiche (3-13). Mentre rimangono ancora problematiche irrisolte per quanto riguarda la ricerca, così come la necessità di stabilire norme che regolino la qualità della valutazione, alcuni laboratori universitari ed industriali hanno incominciato a rendere disponibili test genetici per alcune delle sindromi relative alla predisposizione ereditaria al cancro.

In risposta a questi sviluppi, ASCO, attraverso il Comitato per le Questioni Pubbliche, ha costituito una sottocommissione per dare suggerimenti agli oncologi clinici sulle questioni critiche che devono essere affrontate perché queste tecnologie vengano applicate nella cura dei pazienti oncologici e delle loro famiglie in modo efficace e responsabile. Questo documento riassume le conclusioni e le direttive della Società.

A. Raccomandazioni relative agli aspetti clinici della valutazione genetica per la predisposizione al cancro

1) Counseling sul rischio del cancro come parte della missione degli oncologi clinici

ASCO riconosce il ruolo dell’oncologo clinico nel documentare la storia familare del cancro nei suoi pazienti, fornendo counseling per quanto riguarda il rischio del cancro per i famigliari, le opzioni per la prevenzione e per la diagnosi precoce, riconoscendo quelle famiglie per le quali la valutazione genetica può essere di aiuto al counseling. La valutazione del rischio di cancro basata sulla storia familare e la discussione sulle possibilità di screening e di prevenzione del cancro, sono aspetti fondamentali dell’oncologia preventiva. In alcuni casi l’analisi basata sul DNA può essere un ulteriore aiuto nel counseling sul rischio del cancro. Poiché i test genetici sollevano molte questioni mediche, sociali, psicologiche ed etiche nei pazienti e nelle loro famiglie è essenziale che questi problemi vengano affrontati sia prima che dopo i test che valutano la predisposizione al cancro. I test genetici dovrebbero essere messi a disposizione di un gruppo selezionato di pazienti come parte dell’ assistenza preventiva per le famiglie, solo però unitamente ad appropriate informazioni, consenso informato, supporto e counseling. Queste problematiche dovrebbero essere affrontate da tutti i professionisti del settore che hanno in programma la valutazione della predisposizione al cancro, siano essi oncologici, consulenti genetici [genetic counselors], genetisti medici o medici generici.

2) Momenti formativi per medici sul counseling pre e post test

ASCO si impegna a fornire ai medici momenti di formazione sui metodi di valutazione quantitativa del rischio di cancro, sui test genetici e sul counseling pre e post-test, in modo che i professionisti nel campo della salute possano responsabilmente integrare il counseling e l’uso dei test nella pratica clinica e nella prevenzione in oncologica. La Società riconosce che la valutazione delle mutazioni dei geni ereditari con una predisposizione al cancro avrà un impatto significativo sulla pratica clinica e nella prevenzione in oncologia. Gli oncologi dovranno affrontare alcune questioni come, per esempio, i rischi per neoplasie secondarie e studiare strategie di cura per le persone che hanno una predisposizione ereditaria al cancro. Visto che è limitato il numero di consulenti genetici che hanno familiarità con la cura del cancro, gli oncologi avranno bisogno di una formazione aggiuntiva sulla genetica molecolare, sulla costruzione dell’albero genealogico e sull’analisi bayesiana, così come sulle complessità morali e legali dei test genetici, in modo da poter fornire un intervento di counseling personalizzato ai familiari sani dei loro pazienti. ASCO si impegna ad istituire corsi per formare oncologi, consulenti genetici ed altri professionisti nel campo della salute che si troveranno poi a fornire tali servizi. Fino a quando questi programmi non saranno disponibili è consigliabile agli oncologi di richiedere una consulenza ai colleghi che hanno una competenza nella valutazione genetica del cancro.

3) LA NECESSITA’ DEL CONSENSO INFORMATO

Gli oncologi devono assicurarsi che il paziente abbia dato il suo consenso informato come parte integrante del processo di valutazione alla predisposizione genetica al cancro, sia che una tale valutazione venga svolta per motivi clinici che per la ricerca. Mano a mano che emergono nuove tecnologie, la natura esplorativa del test o della cura deve esser affrontata dando una maggiore attenzione al "consenso informato". Proprio mentre la valutazione genetica viene inserita nella pratica oncologica, la natura particolare delle informazioni genetiche richiede un bisogno continuo del consenso informato. L’obiettivo del processo del consenso è quello di includere all’interno dello stesso un’accurata discussione, così come una documentazione scritta sui rischi, i benefici e le limitazioni del test, svolta da un professionista adeguatamente preparato. Tale documentazione serve sia come strumento formativo, sia come testimonianza della discussione tra le parti. Il consenso informato è un elemento base nel Counseling pre-test genetico. La discussione degli elementi del consenso informato, tracciati nella tabella 1, dovrebbe avere luogo prima del test e non a risultato ottenuto. Il colloquio dovrebbe inoltre includere: 1) informazioni sullo scopo del test, ad esempio, per determinare se una mutazione può essere individuata in un gene predisposto ad un determinato tipo di tumore; 2) cosa si può apprendere da test con esiti positivi o negativi, incluse le più recenti informazioni riguardo l’entità ed i tipi di rischi per la salute, associati ad un test con esito positivo, così come i rischi che possono permanere dopo un test con esito negativo; 3) la possibilità che nessun tipo di informazione addizionale sul rischio sarà ottenuta a test finito; 4) le possibilità di approssimazione del rischio senza compiere test genetici, ma utilizzando per esempio delle tabelle empiriche sul rischio del tumore del seno, data la casistica di precedenti tumori in varie famiglie; 5) il rischio di trasmettere la mutazione ai figli; 6) l’accuratezza tecnica del test; 7) i costi dei test di laboratorio e la consulenza associata di un esperto che fornisca una preparazione pre-test, che renda noti i risultati e segua i controlli successivi; 8) i rischi di "stress" psicologico e di sconvolgimento all’interno della famiglia, qualora venisse trovata, o meno, qualche alterazione; 9) il rischio di discriminazione al lavoro e/o con le Assicurazioni in seguito alla divulgazione dei risultati dei test genetici; 10) il livello di riservatezza dei test al confronto di altri o di procedure o analisi mediche; 11) le opzioni mediche e l’efficacia limitata della sorveglianza e la prevenzione per gli individui con test che sono risultati positivi, così come le direttive accettate per lo screening, anche se il test genetico è risultato negativo. Quest’ultimo dibattito è fondamentale per eliminare un falso senso di sicurezza e controlli inadeguati per coloro che, nonostante l’esito negativo del test, sono ancora a rischio a causa di altri fattori genetici, come l’età, l’ambiente, o per altre ragioni. La discussione del consenso informato dovrebbe enfatizzare il fatto che questo processo di divulgazione serve per rendere più conscio l’individuo che affronta la decisione di sottoporsi al test genetico, rendendo noto cosa si conosce sulla individuazione del rischio di tumore ed i mezzi possibili per poter ridurre la mortalità ad esso associata. E’ implicito che in tutte le discussioni circa le possibilità per la valutazione genetica, il diritto di ogni individuo di non avvalersene.

4) INDICAZIONI PER IL TEST GENETICO

L’ASCO consiglia che il test per la predisposizione al cancro venga suggerito solo quando: 1) la persona ha una marcata storia famigliare di cancro, oppure è all’inizio della malattia; 2) i risultati del test possono essere interpretati adeguatamente; 3) i risultati influenzeranno la gestione medica del paziente o di un membro della famiglia. Man mano che l’applicazione del test in ambito clinico diventa sempre più disponibile e diffusa, l’Associazione sollecita gli oncologi ad utilizzare i laboratori impegnati nella convalida delle metodologie di laboratorio e di facilitare la partecipazione delle famiglie agli studi a lungo termine. Nonostante i rapidi passi avanti della ricerca nel campo della genetica del cancro, nessuno dei test per la suscettibilità al cancro, disponibili attualmente, è appropriato per lo screening di persone asintomatiche nella popolazione generale. Nell’ambito delle sindromi di suscettibilità ad una neoplasia ben definita, l’individuazione di una mutazione in un membro della famiglia, può essere comunque utilizzata come base nel test per gli altri membri della stessa famiglia. Un test negativo rispetto ad una mutazione conosciuta in una famiglia può procurare un significativo sollievo emotivo, così come permettere una minore frequenza dei controlli medici. Nonostante questi benefici, il test genetico presenta alcuni rischi. In una famiglia dove è stata individuata una mutazione, il test genetico positivo, può causare ansia e può portare all’uso di interventi di screening o di prevenzione di efficacia presunta, ma non comprovata. Un test con un risultato "falsamente negativo" può dare una rassicurazione infondata ad una persona che è ad alto rischio di cancro in virtù della sua storia familiare, ma con un risultato negativo per quel particolare gene sottoposto al test. Risultati falsamente negativi possono derivare anche da un errore di laboratorio. Un test ambiguo può risultare dalla scoperta del cambiamento di una singola coppia base o da un’altra alterazione genetica di significato clinico ancora sconosciuto. Per queste ragioni ASCO riconosce la necessità di proseguire con la ricerca, per avere una rassicurazione rigorosa circa la qualità del test genetico e di proseguire con l’aggiornamento medico per quanto riguarda l’interpretazione dei test genetici di suscettibilità. (vedi Sezioni A.2, B.1, B.4).

In vista di un aumento della richiesta della disponibilità commerciale del test genetico, ASCO consiglia che i medici riconoscano tre categorie di indicazione per il test genetico, come indicato nella Tabella 2. I test compresi nel gruppo 1 sono per le famiglie con sindromi ereditarie ben definite, per le quali un risultato sia positivo che negativo può cambiare la cura medica e per le quali il test genetico è attualmente considerato parte integrante del trattamento standard. I test del gruppo 2 sono, per coloro che possiedono delle sindromi ereditarie dove il beneficio medico dell’individuazione di un portatore eterozigote è presunto ma non accertato. Per questa categoria di test, comunque, un test negativo quando è presente una mutazione nella famiglia può avere un’importanza medica e psicologica considerevole e un test positivo può portare ad un controllo tempestivo o alla valutazione delle possibilità di prevenzione. I test del gruppo 3 sono per le persone che non hanno una storia famigliare di cancro o per le sindromi nelle quali le mutazioni germinali sono state individuate solo in un numero ristretto di famiglie e per le quali non sono ancora sicuri i benefici medici dell’individuazione di un eterozigote.

Gli oncologi dovrebbero esaminare la possibilità di proporre il test genetico solo per le prime due categorie descritte sopra ed elencate nella tabella 2. Questo dovrebbe essere fatto solamente se i clinici sono in grado di fornire o rendere disponibile una adeguata informazione genetica ed un intervento di counseling, unitamente alla possibilità di usufruire delle opzioni preventive e di controllo. Il test genetico per il Gruppo 1 adesso viene considerato parte della gestione medica delle famiglie affette. La maggior parte dei test genetici per il gruppo 2, comprese le famiglie con cancro ereditario al seno, ovaio e colon è ancora in una fase precedente l’integrazione in una procedura medica standard ed attualmente viene fornita all’interno di protocolli di ricerca approvati dall’Institutional Review Board.

Nella Tabella 3 vengono elencati gli attuali criteri che definiscono le famiglie a più alto rischio di mutazioni di due comuni geni suscettibili al cancro. Anche in queste situazioni, quando i risultati del test genetico possono fornire informazioni di valore clinico, gli oncologi sono vivamente incoraggiati a suggerire ai membri della famiglia di partecipare alle ricerche a lungo termine, di facilitare tale partecipazione (vedi Sez. B.4) e di utilizzare dei laboratori esterni ed universitari impegnati a convalidare i risultati del test (vedi Sez. B.1). Tale convalidazione dei test che è applicabile a tutti e tre i gruppi elencati nella Tabella 2, è necessaria per perfezionare le stime della sensibilità e specificità dei test. Sono necessari degli studi di validazione a lungo termine per confermare il rischio presunto per classi di età dovuto alle mutazioni (penetranza) e per documentare l’efficacia del counseling e degli interventi preventivi o di diagnosi precoce. Il test genetico per il Gruppo 3 viene considerato come ricerca dalle implicazioni cliniche non conosciute e non dovrebbe essere proposto in un ambito clinico. I risultati degli studi circa la frequenza delle mutazioni in persone senza una storia famigliare di cancro forniranno informazioni necessarie per allargare il counseing al di fuori delle famiglie ad alto rischio. Al fine di tutelare i dati acquisiti nel corso di tali studi, i responsabili dei gruppi di ricerca dovrebbero richiedere un Certificato di Riservatezza (14).

La disponibilità commerciale di un nuovo test genetico per qualsiasi dei tre gruppi, non assicura che il test sia indicato per l’applicazione clinica.

5) Trattamento medico dopo il test ed il counseling

ASCO consiglia che gli oncologi facciano in modo che sia compreso nel counseling pre e post test una discussione dei possibili rischi e benefici della diagnosi precoce di cancro e delle modalità di prevenzione che hanno una efficacia presunta, ma non provata per le persone ad alto rischio. Oltre alla discussione necessaria per il consenso informato, gli oncologi dovrebbero essere anche preparati a suggerire ai membri della famiglia opzioni individualizzate per lo screening del cancro utilizzando esami radiografici, biochimici, endoscopici o l’esame obiettivo, così come a discutere l’intervento chirurgico profilattico più adeguato (es. mastectomia, ovarectomia, colectomia, tiroidectomia) per le persone con una mutazione conosciuta di un gene che predispone al cancro. Mentre la chirurgia profilattica è una componente accettata del trattamento di alcune sindromi di predisposizione al cancro (es. FAP. MEN 2a), la discussione di queste opzioni dovrebbe essere altamente individualizzata per le altre sindromi (per es. cancro al seno/ovaio). In queste circostanze saranno necessari controlli nel tempo per dimostrare l’efficacia di queste opzioni in gruppi ad alto rischio (vedi Sez. B.4). L’Associazione appoggia lo sviluppo di linee guida basate sull’opinione di esperti per quanto riguarda la gestione medica dei portatori di mutazioni che predispongono al cancro. Queste linee guida dovrebbero includere l’età della persona all’inizio dei test e la frequenza con la quale si sottopone alle procedure di controllo. Comunque le discussioni con il paziente dovrebbero anche enfatizzare la ricerca complessa che è stata necessaria per documentare l’efficacia dello screening e la prevenzione nei portatori di geni mutati suscettibili al cancro.

B. Considerazioni relative alle implicazioni politiche del test genetico per il cancro

1. Regolamento del test genetico

ASCO appoggia gli sforzi volti a rafforzare una autorità regolatoria che sovrintenda l’attività dei laboratori che forniscono le valutazioni del test per la predisposizione al cancro destinate ad essere alla base di decisioni cliniche. Tali sforzi mirano ad una regolamentazione che dovrebbe includere una adeguata sorveglianza dei prodotti usati nei test genetici, un confronto tra differenti laboratori circa i campioni di riferimento, così come meccanismi di controllo della qualità. La rapida evoluzione della tecnologia della valutazione genetica e la velocità della ricerca sul genoma umano hanno superato di gran lunga lo sviluppo dei metodi che assicurano la qualità (QA) ed il controllo (QC) per la diagnostica molecolare. In questo campo i laboratori producono comunemente i propri reagenti. Ad un livello nazionale questi reagenti e le procedure sono regolati dalle norme del Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), del 1988. Nel momento in cui sono applicate al test genetico, con la possibile eccezione della citogenetica le norme CLIA forniscono un livello minimo ed insufficiente di controllo. Alcuni Stati stanno ora sviluppando alcuni controlli più severi sui test genetici del cancro per colmare ciò che è percepito come un vuoto. Associazioni professionali come l’American College of Medical Genetic (ACMG) ed il College of American Pathologists (CAP) sono state coinvolte attivamente nello sviluppo dei programmi di ispezione e confronto tra laboratori utilizzando degli ispettori altamente specializzati e degli elenchi dettagliati di voci specifiche per QA/QC nel laboratorio diagnostico molecolare. L’unico ente riconosciuto che rilascia un certificato alle persone specificatamente per il test genetico umano molecolare è l’American Board of Medical Genetics (ABMG). I laboratori dovrebbero adeguarsi agli standard per i servizi genetici di laboratorio stabiliti dall’ACMG (15). L’ASCO appoggia gli sforzi per stabilire una politica specifica a livello federale attraverso la CLIA per assicurare la qualità dei laboratori che forniscono i test genetici.

Quindi l’ASCO raccomanda che gli oncologi che hanno in programma di offrire questi servizi valutino con molta cura la capacità dei laboratori di fornire un test genetico che sia quello riconosciuto allo stato dell’arte come accurato per la valutazione della predisposizione delle famiglie a rischio. In aggiunta ai requisiti di base della CLIA, le misure disponibili per valutare la competenza del laboratorio dovrebbero considerare anche la partecipazione con successo al programma di ispezione e di indagine dell’ACMG/CAP, una licenza statale appropriata ed un inquadramento istituzionale del direttore e dell’équipe di laboratorio da parte della ABMG:

2) Discriminazione genetica

ASCO appoggia tutti gli sforzi ,inclusi quelli legislativi, per proibire la discriminazione da parte delle compagine assicurative e dei datori di lavoro nei confronti di quelle persone che hanno una suscettibilità ereditaria al cancro. Indipendentemente dallo stato di salute o dalla predisposizione genetica alla malattia, a tutti gli americani dovrebbe essere garantita una comprensiva e lecita assicurazione sulla salute. E’ necessaria una riforma nel campo delle assicurazioni che garantisca che le condizioni di salute preesistenti o la suscettibilità alle malattie non vengano utilizzate come base per fare limitazioni o esclusioni e che i margini di rischio siano abbastanza ampi e vari per mantenere le rate del premio assicurativo alla portata delle persone che vivono in condizioni croniche. In assenza di queste riforme tanto richieste, coloro che si occupano della cura della salute dovrebbero includere in modo chiaro all’interno del consenso informato per la valutazione genetica una discussione sulla possibile discriminazione genetica. (vedi Sez.A.3).

3) Coperture dei servizi

Tutte le persone a rischio di ereditarietà del cancro dovrebbero avere la possibilità di utilizzare opportuni test genetici e cure mediche ad essi associate; queste dovrebbero essere coperte dallo Stato e da privati. E’ importante che i test genetici e le modalità di prevenzione o di screening siano resi disponibili per tutti. Per facilitare adeguati interventi medici, lo Stato ed i privati dovrebbero risarcire tutti gli aspetti ed i servizi legati al test genetico per il cancro, al counseling ed alla gestione della prevenzione oncologica, quando sono consigliati dal personale qualificato direttamente coinvolto nella cura della persona sottoposta al test.

I rimborsi dovrebbero coprire i costi sia delle risorse professionali, che di quelle tecniche necessarie per questi servizi, inclusi i costi del laboratorio, l’interpretazione dei risultati, le visite mediche collegate alla valutazione genetica, al counseling, all’informazione, e agli altri aspetti che costituiscono la gestione medica del paziente. Il rimborso dovrebbe coprire i costi degli interventi di chirurgia profilattica per i bambini o gli adulti ad alto rischio genetico che decidono di scegliere questa modalità di prevenzione dopo un intenso counseling ed accurate riflessioni. Perché le coperture finanziarie siano veramente disponibili a tutti, dato l’interesse per la discriminazione genetica, gli assicuratori non dovranno escludere le persone e/o i membri delle loro famiglie dalla copertura per le cure mediche, nel caso venga loro richiesta una valutazione genetica a causa della storia familiare di cancro.

4) Priorità di ricerca

Nei limiti consentiti, il test genetico per la suscettibilità al cancro dovrebbe essere utilizzato all’interno di studi a lungo termine. L’ASCO sostiene la formulazione e la realizzazione di un registro cooperativo nazionale appropriatamente riservato che definisca il significato clinico delle mutazioni di geni con una predisposizione a tipi di cancro già conosciuti. A causa della mancanza di dati sulla efficacia dei comportamenti preventivi e delle misure di diagnosi precoce nella popolazione ad alto rischio genetico di cancro, è fondamentale tenere sotto controllo le persone sottoposte al test per un lungo periodo di tempo. C’è un importante bisogno di attivare una ricerca indirizzata allo studio dell’influenza dei fattori ambientali ed alla modificazione su base farmacologica dell’espressione dei geni suscettibili al cancro, in modo da aumentare il numero delle possibilità di scelta dello stile di vita o della chemioprevenzione per le famiglie ad alto rischio. In aggiunta si evidenzia il bisogno di controllare nel tempo le famiglie dopo il test, in modo di potere analizzare il significato medico delle mutazioni dei geni predisposti al cancro e in modo da studiare il significato medico delle mutazioni di geni predisponenti al cancro e la correlazione genotipo-fenotipo ed altre correlazioni. ASCO appoggia la formulazione e l’applicazione di uno registro cooperativo nazionale che si occupi di questi problemi. Tale registro dovrebbe essere facilmente accessibile agli oncologi, ai chirurghi e ad altri professionisti che seguono famiglie con il cancro. Come parte di questo impegno, ASCO incoraggia lo sviluppo di un protocollo di controlli a lungo termine, con un consenso informato esauriente, che possa essere usato come risorsa per l’Institutional Review Boards della zona. L’ACSO sostiene l’importanza di incoraggiare ricerche centrate sul paziente allo scopo di analizzare l’impatto psicologico del test genetico nella popolazione a rischio. La Società sostiene la partecipazione da parte degli oncologi a gruppi che si impegnino nella misurazione dell’impatto psicologico e comportamentale della valutazione del rischio basato sul DNA. Gli studi clinici dovrebbero inoltre misurare l’efficacia delle differenti modalità di counseling e di supporto.

Tabella 1. Elementi di base del consenso informato per il test germinale del DNA

1. Informazioni sullo specifico test in atto
2. Implicazioni del risultato sia positivo che negativo
3. Possibilità che il test non dia informazioni
4. Possibilità di stima del rischio senza effettuare il test genetico
5. Rischio di trasmissione di una mutazione ai figli
6. Precisione tecnica del test
7. Costi del test e del counseling
8. Rischi di disagio psicologico
9. Rischi di discriminazione da parte delle assicurazioni e dei datori di lavoro
10. Problematiche per la riservatezza
11. Possibilità e limiti dei controlli medici e dello screening successivo al test

Tabella 2. Tre categorie da considerare per il test della predisposizione al cancro

Gruppo 1
Test per le famiglie con sindromi ereditarie ben definite per le quali un risultato sia positivo che negativo possa cambiare le cure mediche e per le quali il test genetico possa essere considerato parte del trattamento standard.

Sindrome
Poliposi Adenomatosa Familiare
Neoplasia Endocrina Multipla 2a, 2b
Retinoblastoma
Sindrome di Von Hippel-Lindau Gene Testato
APC (*)
RET (*)
RB1
VHL

Gruppo 2
Test per sindromi ereditarie che con un’alta probabilità hanno un legame con i geni conosciuti come suscettibili al cancro e per i quali un beneficio medico dell’identificazione di un eterozigote ("portatore") è presunto ma non confermato. Il potenziale valore clinico e l’affidabilità del test sono basati sui risultati delle ricerche.

Sindrome Gene Testato

Cancro ereditario non-poliposico del colon MSH2 (*), MLH1 (*), PMS1, PMS2

Sindrome ereditaria seno-ovaio BRCA1 (*), BRCA2 (**)

Sindrome di Li-Fraumeni P53 (*)

Gruppo 3
Test per individui senza una anamnesi di cancro, per i quali l’importanza della scoperta di mutazioni germinali non è chiara; o test per le sindromi ereditarie per le quali le mutazioni germinali sono state identificate solo in un piccolo numero di famiglie o per i quali il beneficio medico dell’identificazione di un eterozigote ("portatore") non è confermato.

Sindrome Gene Testato

Melanoma e sindromi associate con melanoma P16 (*), CDK4

Suscettibilità associate con Atassia – Telangiectasia ATM

* Le procedure per individuare le mutazioni sono disponibili in commercio e utilizzano metodologie diverse, delle quali può non essere conosciuta la sensibilità e la specificità. La disponibilità commerciale di un test genetico non è indicativa della sua possibilità di applicazione clinica di routine (vedi testo Sez. A.4).
** La stima del rischio legato all’identificazione delle mutazioni di BRCA2 è attualmente offerta solo nell’ambito della ricerca. In attesa dell’identificazione dello spettro delle mutazioni, i benefici presunti del counseling basato su BRCA2 non sono completamente definiti.

Tabella 3. Due Sindromi Ereditarie del Cancro con Alta Probabilità di Identificazione di Mutazione in un parente affetto.

Mutazioni BRCA1 (*) nella Sindrome Ereditaria Seno/Ovaio

Famiglia con > 2 casi di cancro al seno e uno o più casi di cancro all’ovaio diagnosticati a qualsiasi età.
Famiglia con > 3 casi di cancro al seno diagnosticati prima dei 50 anni.
Coppie di sorelle con due dei seguenti tipi di cancro diagnosticati prima dell’età di 50 anni: 2 casi di cancro al seno, due casi di cancro all’ovaio o uno al seno ed uno all’ovaio.

Mutazioni MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 ** nel Cancro Ereditario del Colon-retto non Poliposico (HNPCC)
Carcinoma colorettale in tre individui, uno dei quali è parente di primo grado degli altri due, con due generazioni affette e uno dei casi diagnosticato prima dell’età di 50 anni.

* Probabilità a priori di una mutazione BRCA1 stimata a > 10% (vedi Ref. 5,7)
** Legami con 2p e 3p sono stati trovati nella maggioranza delle famiglie che sono conformi ai criteri "Amsterdam" del HNPCC. Il cancro uterino e probabilmente altri tipi di tumori sono anche delle caratteristiche del HNPCC (vedi Ref. 3,4)

Membri della Sottocommissione ASCO sul Test Genetico della Suscettibilità al Cancro
Kenneth Offit, M.D., M.P.H. (Chair), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York
*Barbara Bowles Biesecker, M.S., National Center for Human Genome Research, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Randall W. Burt, M.D., University of Utah, Salt Lake City, Utah
*Ellen Wright Clayton, M.D., J.D., Vanderbilt University, Nashville, Tennessee
Judy E. Garber, M.D., M.P.H., Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts
*Mary Jo Ellis Kahn, MSN, R.N., National Breast Cancer Coalition, Richmond, Virginia
Allen Lichter, M.D., University of Michigan, Ann Arbor, Michigan Patrick Lynch, M.D., J.D., M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas
Michael S. Watson, Ph.D., Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri
†Barbara Lynn Weber, M.D., University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania
Samuel A. Wells, M.D., Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri

* I membri della Sottocommissione contrassegnati con asterisco non sono d’accordo con il testo della Sezione A.4 della dichiarazione. Essi credono che il test genetico della suscettibilità al cancro del seno non dovrebbe essere proposto al di fuori dell’ambito di una ricerca orientata dalle linee guida approvate dall’Istitutional Review Boards. Questi membri appoggiano in pieno il concetto di un registro/protocollo nazionale che vada incontro a queste esigenze e condividono le altre priorità e finalità della dichiarazione.

† La Dott.ssa Weber fa parte dl Consiglio direttivo ed ha svolto delle ricerche per Myriad Genetic Laboratories, Inc., una ditta che commercializza dei test di suscettibilità genetica. Ha ricevuto e continua a ricevere dalla ditta un compenso sotto forma di oneri di consulenza e delle opzioni sulle azioni.

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15. American College of Medical Genetics. Standards and Guidelines: Clinical Laboratory Genetics. ACMG. Bethesda, MD, 1993 1-6

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Gruppo 1 Test per le famiglie con sindromi ereditarie ben definite per le quali un risultato sia positivo che negativo possa cambiare le cure mediche e per le quali il test genetico possa essere considerato parte del trattamento standard.
Sindrome Poliposi Adenomatosa Familiare Neoplasia Endocrina Multipla 2a, 2b Retinoblastoma Sindrome di Von Hippel-Lindau	Gene Testato APC () RET () RB1 VHL

Gruppo 2 Test per sindromi ereditarie che con un’alta probabilità hanno un legame con i geni conosciuti come suscettibili al cancro e per i quali un beneficio medico dell’identificazione di un eterozigote ("portatore") è presunto ma non confermato. Il potenziale valore clinico e l’affidabilità del test sono basati sui risultati delle ricerche.
Sindrome	Gene Testato
Cancro ereditario non-poliposico del colon	MSH2 (), MLH1 (), PMS1, PMS2
Sindrome ereditaria seno-ovaio	BRCA1 (), BRCA2 (*)
Sindrome di Li-Fraumeni	P53 (*)

Gruppo 3 Test per individui senza una anamnesi di cancro, per i quali l’importanza della scoperta di mutazioni germinali non è chiara; o test per le sindromi ereditarie per le quali le mutazioni germinali sono state identificate solo in un piccolo numero di famiglie o per i quali il beneficio medico dell’identificazione di un eterozigote ("portatore") non è confermato.
Sindrome	Gene Testato
Melanoma e sindromi associate con melanoma	P16 (*), CDK4
Suscettibilità associate con Atassia – Telangiectasia	ATM